Когда необходимо принимать Золедроновую кислоту?

РАЗ В 3 МЕСЯЦА – НОВЫЙ РЕЖИМ ВВЕДЕНИЯ ЗОЛЕДРОНОВОЙ КИСЛОТЫ У БОЛЬНЫХ С КОСТНЫМИ МЕТАСТАЗАМИ?

03.01.2017 – В течении 2-х лет введение Золедроновой кислоты раз в 3 месяца равноэффективно (=) ежемесячному введению [Andrew L. Himelstein et al. – JAMA, 2017].

26.01.2017 – Поддерживающий режим Золедроновой кислоты 1 раз в 3 месяца равноэффективен (=) ежемесячному, у больных получающим терапию бисфосфонатами в течении года и более [Gabriel N. Hortobagyi et al. – JAMA, 2017 ].

ВВЕДЕНИЕ ЗОЛЕДРОНОВОЙ КИСЛОТЫ РАЗ В 3 МЕСЯЦА РАВНОЭФФЕКТИВНО ЕЖЕМЕСЯЧНОМУ ВВЕДЕНИЮ

Влияние золедроновой кислоты на частоту костных осложнений у больных с костными метастазами при стандартном режиме и назначении каждые 12 недель (Andrew L. Himelstein et al. – JAMA, 2017).

В рандомизированное исследование включено 1822 больных метастатическим РМЖ, метастатическим раком предстательной железы и множественной миеломой, из них 795 больных получали Золедроную кислоту в течение 2-х лет и завершили исследование.

Среди 29,5% пациентов, получавших золедроновую кислоту (ЗК) каждые 4 недели, и 28,6% пациентов, получавших ЗК каждые 12 недель, выявлено, по меньшей мере, одно костное осложнение, что доказывает отсутствие преимущества более частого назначения ЗК.

Актуальность: Золедроновая кислота относится к 3-му поколению аминобисфосфонатов и предназначена для снижения частоты костных осложнений, в том числе, болевого синдрома. Однако, оптимальный интервал длительного применения однозначно не определен.

Целью исследования являлось выявление преимуществ назначения золедроновой кислоты (ЗК) при введении 1 раз в 12 недель и 1 раз в 4 недели.

Материал и методы:

Исследование проводилось в 269 клинических центрах США в период с мая 2009 года по апрель 2012 года; наблюдение проводилось до апреля 2014 года.
Включено 1822 пациента с костными метастазами РМЖ, рака предстательной железы и множественной миеломой.
Пациенты были рандомизированы в 2 группы: первой вводили внутривенно ЗК каждые 4 недели (n=911), во второй – 1 раз в 12 недель (n=911).
Продолжительность терапии ЗК составила 2 года.
Первичной конечной точкой являлась доля пациентов, по крайней мере, с одним костным осложнением на фоне лечения.
Межгрупповая разница в 7% определялась как показатель преимущества.
Вторичные конечные точки – доля пациентов с болевым синдромом, функциональный статус ECOG (диапазон 0-4), частота остеонекроза челюсти, нарушение функции почек, костные осложнения (среднее количество костных осложнений за год), подавление метаболизма костной ткани.
Среди 1822 пациентов рандомизированных (средний возраст 65 лет) – 980 (53,8%) женщин.
Через 2 года из 1822 больных (855 больных РМЖ, 689 больных раком простаты и 278 больных с множественной миеломой) – 795 больных завершили исследование.

Результаты:

Золедроновая кислота

Химическое название

Также вещество входит в состав препаратов в виде динатриевой или тринатриевой соли.

Химические свойства

Золедронат – вещество, которое оказывает избирательный эффект на процессы метаболизма костной ткани. Золедроновая кислота была зарегистрирована швейцарской компанией Novartis. Средство обладает способностью подавлять активность остеокластов и широко используется при лечении остеопороза. Также лекарства на основе данного соединения обладают прямым противоопухолевым свойством.

Вещество представляет собой мелкие белые кристаллы (порошок). Оно хорошо растворимо в 0,1 растворе гидроксида натрия, но плохо растворяется в воде и р-ре соляной кислоты. Средство практически нерастворимо в органических р-лях. Молекулярная масса соединения = 272,09 грамм на моль.

Также широкое распространение получил радиофармацевтический препарат 99mTc-золедроновая кислота, который используют при диагностике патологий костной ткани. С препаратом производят остеосцинтиграфию, выявляют литические метастазы и различные поражения скелета неонкогенной природы.

Фармакологическое действие

Лекарство ингибирует костную резорбцию.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Механизм действия препарата еще до конца не выяснен, однако в ходе проведения клинических и лабораторных исследований удалось выявить ряд факторов, которые положительно влияют на костный метаболизм. Вне живого организма (in vitro) вещество угнетает активность и индуцирует апоптоз остеокластов. Под действие лекарства происходит блокировка процессов резорбции хрящевой и костной ткани. Также снижает активность остеокластов и из костной ткани активно высвобождается кальций (чаще всего процесс индуцирован опухолевыми клетками).

При проведении клинических исследований препарата на пациентах с гиперкальциемией, вызванной злокачественными опухолями было доказано, что данное вещество уже после однократного введения значительно снижает уровень фосфора и кальция в крови. Процесс сопровождается повышением интенсивности выведения фосфора и кальция с мочой.

Доказано, что при наличии злокачественных опухолей в организме и костных метастазах основным механизмом развития гиперкальциемии является гиперактивация клеток-остеокластов. В результате чего повышается костная резорбция, в крови значительно повышается уровень кальция. Эти процессы индуцируют полиурию, нарушения в процессах пищеварения, дегидратацию, снижение скорости клубочковой фильтрации в почках (еще больше повышает уровень Ca). Поэтому нельзя пренебрегать подавлением костной резорбции при лечении пациентов, страдающих от гиперкальциемии, возникшей из-за развития злокачественных новообразований.

В ходе проведения двух идентичных, двойных, рандомизированных слепых исследований с участием 185 пациентов с гиперкальциемией было доказано, что внутривенное введение 4 мг Золедроновой кислоты в течение 5 минут опасно. Большая скорость проведения инфузии повышает вероятность возникновения почечной недостаточности и заболеваний печени. Однако при снижении скорости до 4 мг за 15 минут частота развития нежелательных реакций уменьшалась.

Спустя 10 дней после начала лечения золедронатом у 88% подопытных нормализовался уровень кальция в крови. Также было показано, что достаточно использовать дозировку 4 мг в день. Введение 8 мг не повышало эффективности лечения, однако приводило к развитию нефротоксических и гепатотоксических эффектов.

У пациентов, чей организм хорошо отреагировал на лечение, время до возникновения рецидива составляло 30 суток, продолжительность полного ответа организма – 32 дня.

При исследовании пациентов с обильными опухолями и костными метастазами (рак груди, множественная миелома, рак простаты, прочие солидные опухоли) лекарство вводили в дозировке 4 мг в день, в течение 9, 12 или 15 месяцев, в зависимости от вида опухоли. В среднем происходило снижение вероятности развития негативных событий ассоциированных с костной системой (переломы, болевой синдром) с 44 до 33%.

Не изучалась безопасность и эффективность использования данного вещества при лечении других видов гиперкальциемии.

Лекарство в терапевтических дозировках при проведении опытов на мышах и крысах не оказывало канцерогенного или мутагенного влияния на организм животных.

Прием препарата у животных вызвал снижение фертильности, увеличение числа предимплантационных потерь, ингибирование овуляции. Также лекарство оказывало негативное влияние на течение беременности, выживаемость потомства, развивались пороки развития скелета, значительно повысился показатель материнской смертности.

При проведении внутривенной инфузии максимальная концентрация лекарства в крови достигается уже к концу процедуры. Затем происходит трехфазное снижение концентрации Золедроновой кислоты в плазме крови. AUC вещества прямо-пропорциональна дозировке при диапазоне от 2 до 16 мг.

Лекарство плохо связывается с белками крови, не более, чем на 22%. Данное соединение не ингибирует систему цитохрома Р450, не метаболизируется. Менее 3% введенного вещества выводится из организма с калом, остальное – с мочой. Некоторое количество препарата связывается с костной тканью. Период полувыведения составляет около суток. Через 48 часов после внутривенной инфузии в крови можно обнаружить следовые количества средства.

При увеличении времени процедуры введения 4 мг препарата с 5 до 15 мг наблюдается снижение плазменной концентрации приблизительно на 34%, AUC при этом повышается на 10%.

Показания к применению

Препараты Золедроновой кислоты назначают:

в рамках проведения комплексной терапии при остеолитических, смешанных, остеобластических костных метастазах солидных опухолей;
пациентам с остеолитическими очагами при множественной миеломе;
пригиперкальциемии, ассоциированной с ростом злокачественных новообразований.

Противопоказания

Препарат нельзя использовать:

при аллергии на его компоненты, действующее вещество или другие бифосфонаты;
беременным и кормящим женщинам.

Необходимо соблюдать осторожность:

при серьезных нарушениях в работе почек (недостаточно исследований);
пациентам с печеночной недостаточностью;
при аспиринчувствительной астме.

Побочные действия

Побочные эффекты, возникающие следствие внутривенного введения вещества, чаще всего незначительны.

При гиперкальциемии, вызванной злокачественными новообразованиями, наблюдаются:

лихорадка,озноб, артралгия,миалгия, болезненные ощущения в костях;
тошнота, дискомфорт в эпигастральной области, рвота;
покраснение, гиперемия и припухлость в месте инъекции;
гипокальциемия, зуд и сыпь на коже;
боли в груди, гипомагниемия, аллергический конъюнктивит;
повышение уровня креатинина в сыворотке крови, гипофосфатемия.

В большинстве случаев для устранения побочных реакций не требуется какого либо специфического лечения, симптомы проходят через 1-2 суток самостоятельно.

У пациентов с множественной миеломой и костными метастазами солидных опухолей наблюдались:

головокружение, парестезии, головные боли, гиперстезии, депрессия, бессонница, тревожность;
нейтропения, инфекционно-воспалительные заболевания верхних дыхательных путей, одышка;
анемия, кашель, тошнота и рвота, снижение аппетита;
боли в спине, костях и мышцах;
дерматит, выпадение волос, повышение температуры тела, повышенная утомляемость;
слабость, озноб, отечность рук и ног, снижение веса;
прогрессирование опухоли, дегидратация, инфекции мочевыводящих путей;
повышение уровня креатинина в сыворотке крови,гипокальциемия, гипер- или гипомагниемия,гипофосфатемия;
почечная недостаточность.

Во время постмаркетинговых исследований было обнаружено, что применение Золедроновой кислоты может вызвать:

остеонекроз челюсти (при экстракции зуба или других стоматологических инвазивных процедурах);
сильные костно-мышечные боли, проводящие к потере трудоспособности;
увеит, эписклерит, ирит, орбитальный отек, склерит,конъюнктивит(иногда устранить заболевания помогали местные стероиды);
редко – ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилактический шок;
тремор, нарушение вкусовых ощущений, гиперестезии;
ухудшение зрения, сухость слизистых оболочек ротовой полости;
повышение судорожной активности, брадикардию, обмороки, снижение или повышение АД;
гиперкалиемию,гипернатриемию;
гематурию, протеинурию;
затяжной гриппоподобный синдром (более месяца);
синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Золедроновая кислота, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Препарат вводят медленно, внутривенно, капельно. Продолжительность инфузии составляет не менее 15 минут.

Частота введения раствора зависит от показаний, назначенной врачом схемы лечения и его эффективности. Как правило, используют от 4 до 8 мг действующего вещества за одну инфузию.

Для устранения гиперкальциемии при злокачественных опухолях назначают одну внутривенную инфузию 4 мг средства в течение 15 и более минут. Повторно использовать препарат можно строго по рекомендации врача, не менее, чем через одну неделю после первой инфузии.

Во время лечения необходимо обеспечить нормальную гидратацию, показано введение солевых растворов. Диурез должен оставаться на уровне 2 литра в сутки.

При множественной миеломе и костных метастазах солидных опухолей назначают по 4 мг препарата, внутривенно, медленно. Процедуру рекомендуется повторять каждые 3-4 недели. Курс лечения – до года, по показаниям.

Дополнительно пациентам необходимо принимать поливитамины, витамин D (400 МЕ в день) и кальций (0,5 грамма в сутки).

Передозировка

Случаев острой передозировки Золедроновой кислотой не зарегистрировано, даже при приеме 32 мг препарата в течение 5 минут.

При постоянном приеме больших доз могут проявиться: гипофосфатемия, гипокальциемия, гипомагниемия. В качестве лечения внутривенно вводят глюконат кальция, сульфат магния и фосфат калия или натрия, устраняют неприятные симптомы.

Взаимодействие

Прием аминогликозидов и бисфосфонатов может привести к стойкому и длительному снижению уровня кальция в сыворотке крови.

С осторожностью следует сочетать препарат с нефротоксическими лекарствами, это повышает нагрузку на почки.

Условия продажи

Необходимо иметь рецепт.

Условия хранения

Раствор для инъекций хранят в прохладном месте, в оригинальной упаковке, вдали от детей.

После вскрытия лекарство можно держать при температуре от 2 до 8 градусов Цельсия в течение суток.

Срок годности

Особые указания

Перед каждой новой инъекцией Золедроновой кислоты необходимо определять уровень сывороточного креатинина. Если у пациентов с метастазами в костях возникла почечная недостаточность, но препарат использовать нельзя.

Во время лечения необходимо производить мониторинг уровня фосфора, креатинина, кальция, магния, гематокрита и гемоглобина.

Перед началом лечения пациентов с гиперкальциемией, возникшей следствие злокачественной опухоли, необходимо произвести дегидратацию. С особой осторожностью применяют петлевые диуретики.

Детям

Существует недостаточное количество данных о безопасности и эффективности проведения терапии средством у детей. В связи с тем, что в процессе лечения происходит длительное депонирование в костной ткани, назначать данное вещество лицам, до 18 лет не рекомендуется. Проведение терапии возможно по рекомендации врача, если потенциальная польза превышает риск для ребенка.

Пожилым

При проведении клинических исследований не было выявлено каких-либо различий в эффективности и частоте проявления побочных эффектов у молодых лиц и пациентов, старше 65 лет. Однако, следует учитывать, что с возрастом ухудшается состояние почек, и во время лечения пожилых пациентов необходимо периодически производить мониторинг их работы.

При беременности и лактации

В связи с тем, что исследований безопасности использования препарата у беременных женщин не проводились, лечение Золедроновой кислотой во время беременности не осуществляется. Также, если на фоне проведения терапии женщина забеременела, то ее необходимо информировать о возможных пороках развития плода. Во время лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции. Грудное вскармливание рекомендуется прекратить.

Влияние золедроновой кислоты на продолжительность жизни пациентов с метастатическим поражением костей при раке легкого на фоне повышения титров маркеров активности остеокластов

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Из всех онкологических заболеваний рак легкого встречается наиболее часто [1], самой распространенной его разновидностью является немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ) [2,3]. Поздние стадии НМКРЛ зачастую характеризуются яркой клинической симптоматикой [4], а у 30–40% пациентов опухоль метастазирует в кости [5]. В таких случаях поражение костной ткани может привести к уменьшению функциональной активности пациента и потере способности передвигаться. Прогрессирование метастатического процесса в костях может спровоцировать возникновение связанных со скелетом событий (SRE, называемых также осложнениями костных метастазов) инвалидизирующего характера: патологических переломов и болей в костях, требующих проведения паллиативной радиотерапии. SRE не только участвуют в формировании клинической картины основного заболевания, при их возникновении стоимость затрат на лечение повышается, а качество жизни снижается [6–8]. Более того, появление патологических переломов ассоциировано со значительным повышением риска смерти у больных со злокачественными процессами в костной ткани при множественной миеломе и с метастазами рака молочной или предстательной железы в костях [9,10]. И хотя из–за короткой средней продолжительности жизни пациентов с раком легкого и другими агрессивными солидными опухолями не было выявлено достоверной корреляции между возникновением переломов и частотой смертельных исходов, риск гибели в случае появления патологического перелома возрастает даже при положительном эффекте от лечения первичной опухоли. Следовательно, профилактика SRE помогает не только улучшить качество жизни, но и потенциально увеличивает продолжительность жизни.

На фоне возникновения метастазов в костной ткани обычно усиливается метаболизм, о чем свидетельствует нарастание биохимических маркеров [11,12]. Например, повышение уровня костной фракции щелочной фосфатазы (ЩФ) сыворотки крови отмечается в процессе формирования костной ткани, а N–телопептид коллагена I типа (NTX) – чувствительный маркер остеолиза [11,12]. Эти маркеры служат показателями степени агрессивности метастазов в костях [11,13]. Согласно результатам анализа плацебо–контролируемых клинических исследований III фазы золедроновой кислоты возникновение метастазов в костях и увеличение титра NTX (?50 нмоль/ммоль креатинина) примерно в 2 раза повышает риск развития SRE и прогрессирования поражения костной ткани, при этом вероятность смерти возрастает в 3–5 раз по сравнению с пациентами, у которых содержание NTX остается низким (во всех случаях p

Когда необходимо принимать Золедроновую кислоту?

Для лечения остеорезорбции и возникающего болевого синдрома онкологами рекомендуется золедроновая кислота, инструкция по применению которой разработана как для внутривенного, так и для локального введения препарата в очаг поражения. Метастазированием многих злокачественных опухолей часто являются костные структуры. Лекарственное вещество помогает справляться с тяжелым осложнением опухолевой инвазии — гиперкальциемией. Средство нашло применение и в лечении старческого остеопороза, что значительно повысило эффект реабилитации таких пациентов.

Состав и формы выпуска

Золедроновая кислота представляет собой хорошо растворимый в гидроксиде натрия мелкокристаллический порошок белого цвета. Органические соединения практически не действуют на золедронат. Растворимость в воде и соляной кислоте низкая. Молекулярный вес кислоты 272 г/моль. Формула лекарственного средства: C5H10N2O7P2.

Химическое название читается как [1-Гидрокси-2(1H-имидазол-1-ил)этилиден]бис[фосфоновая кислота]( в том числе в виде динатриевой или тринатриевой соли).

Формы выпуска средства:

жидкий концентрат для приготовления раствора для инфузий в пластиковых флаконах по 5 мл;
лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инфузий во флаконах по 4 мг.

Лечебные свойства бисфосфонатов

Кислота селективно влияет на обмен веществ в структурах опорно-двигательной системы. Механизм действия In vitro подтверждается снижением остеорезорбции. Под воздействием соединения подавляется деятельность остеокластов и усиливаются процессы их естественной смерти. Работа этих клеток заключается в разрушении костных элементов. Золедронат не позволяет фагоцитам разъедать минерализованную ткань костей.

Резкая активация остеокластов происходит под влиянием онкогенных активирующих факторов. Из разрушенной костной ткани в плазму крови проникают ионы кальция. Гиперкальциемия вызывает увеличение объема выделяемой мочи, развивается дегидратация тканей с продолжающимся нарастанием показателя минерала в крови. Кислота подавляет действие остеокластов и усиливает выведение ионов фосфора и кальция через почки. Ликвидируя высокий уровень кальцемии, лекарство предотвращает разрушение костной ткани.

Клинические многоцентровые исследования доказали противораковую активность вещества. Препарат подавляет ангиогенез опухоли, задерживает ее рост и оказывает выраженный обезболивающий эффект при костных метастазах. Совместное применение лекарства с противоопухолевыми препаратами усиливает цитостатическое действие.

Изучение влияния золедроната при раке груди подтвердило уменьшение частоты костного метастазирования. Крупные исследования на больных с множественной миеломой и инвазиями одиночных опухолей (простаты, почек, кишечника и другие) выявили снижение риска разрушения костной ткани. Оценку проводили по следующим показателям: частота патологических переломов и компрессии спинного мозга, необходимости лучевой и хирургической терапии на костях.

Применение лекарства при гиперкальциемии, вызванной повышением паратгормона, не изучено. Требует дополнительных исследований назначение препарата при неонкологических заболеваниях.

Механизм действия

Распределение препарата в организме при остеопорозе и болезни Педжета не изучено.

Внутривенное вливание при онкологических заболеваниях вызывает резкое повышение количества препарата в сыворотке крови с пиком в конце введения. Золедронат выводится через почки без трансформации, в кале определяется не более 3% соединения. По истечении суток сывороточная концентрация не превышает 1% (Т1/2 0,24 – 1,87 ч). Период полувыведения остаточного вещества составляет 146 часов. Около 70% соединения в крови циркулирует в несвязанном состоянии.

Скорость выведения не меняется от концентрации вещества, но коррелирует с клиренсом креатинина. Росто–весовые значения не меняют этот показатель. Почечная недостаточность средней и тяжелой степени уменьшают клиренс кислоты до 72 и 37% соответственно. Болезни гепатобилиарной системы не модифицируют метаболизм препарата.

Средство обладает высоким сродством к остеоцитам. Через сутки после введения лекарства 39±16% определяется в моче, остальная часть проникает в костную ткань. Выделение препарата из костей происходит медленно.

Показания к применению

Применение золедроновой кислоты обусловлено способностью подавлять активность остеокластов и разрушение костной ткани. Основная область применения:

Лечение злокачественных новообразований. Препарат уменьшает резорбцию тканей при ее повреждении онкогенными метастазами. Костная инвазия характерна для миеломной болезни, онкологических заболеваний груди и простаты. При некоторых видах рака вырабатывается белок с паратиреоидной активностью, который индуцирует функцию остеокластов. Золедронат ингибирует работу остеокластов, обладает цитостатическим действием по отношению к этим клеткам. Применение препарата позволяет уменьшить злокачественную гиперкальциемию, снижает необходимость в лучевом и хирургическом лечении. Золедронат оказывает обезболивающее действие при онкогенном поражении костей, патологических переломах, сдавливании спинного мозга, более эффективен при остеолитических повреждениях, чем при остеобластических.
Лечение остеопороза. Средство снижает гиперкальциемию, уменьшают деминерализацию костной ткани. Исследования подтвердили эффективность при болезни Педжета, остеопорозе у женщин в период постменопаузы, снижении минеральной плотности кости у мужчин, после приема глюкокортикостероидов. Предотвращает патологические переломы в старшей возрастной группе, а также после травм проксимального отдела бедренной кости. Применяется для уменьшения гиперкальциемии при вторичном остеопорозе.
Диагностика заболеваний. С этой целью используют радиофармацевтический препарат 99mTc-золедроновая кислота. Применение соединения в остеосцинтиграфии позволяет выявить костные метастазы рака и оценить степень повреждения тканей, а также провести дифференциальную диагностику с неонкогенным поражением.

Возможные ограничения

Препарат имеет строгие показания к применению. Действие вещества не зависит от возрастных и росто-весовых данных, но лекарство не рекомендовано к использованию в следующих случаях:

Снижение фильтрационной функции почек с уровнем клиренса креатинина ниже 30 мл/мин.
Возраст до 18 лет.
Беременность и период грудного кормления.
Реакция гиперчувствительности к составляющим препарата и лекарствам из этой группы.

Препарат относится к категории D по классификации FDA. Высокая эмбриотоксичность доказана при испытаниях на животных. Нет сведений о проникновении лекарства в женское молоко. С осторожностью назначают при легком и среднем снижении функции почек, тяжелой недостаточности печени, выраженной дегидратации, аллергических заболеваниях с гиперреактивностью на средства НПВС-ряда (бронхиальная астма, полипоз носа), с одновременным приемом следующих лекарственных средств:

кальцитонина;
лекарств для подавления ангиогенеза;
диуретиков;
препаратов, усиливающих выведение кальция через почки;
лекарств с токсическим воздействием на ткань почек, в том числе антибиотиков аминогликозидной группы.

Важно соблюдать рекомендации по приготовлению препарата, его введению и хранению.

Инструкция по применению

Инфузии препарата производят внутривенно капельно или в виде подачи непосредственно в остеолитическую область. Вливание раствора комнатной температуры осуществляется в течение 15 минут в дозировке 4 мг. Повторное применение препарата производят через 3–4 недели при повреждении костей опухолевым ростом (множественная миелома, метастазы солидных опухолей). Коррекцию дозы делают при превышении креатинина сыворотки 400 мкмоль/л. При клиренсе 50–60 мл/мин золедроновую кислоту вводят в объеме 4,4 мл (3,5 мг) концентрата, уменьшение клиренса креатинина до 40–49 мл/мин и 30–39 мл/мин требует снижения введенного лекарства до 4,1 мл (3,3 мг) и 3,8 мл (3 мг) соответственно.

Повторные введения препарата откладываются в случае подавления функции почек:

при превышении уровня креатинина на 0,5 мг/дл от начальной величины до 1,4 мг/дл;
при превышении уровня креатинина на 1 мг/дл от начальной величины свыше 1,4 мг/дл.

Терапию возобновляют при определении сывороточного креатинина на уровне +/-10% от начального.

Одновременно с соединениями бифосфонатов рекомендовано назначение внутрь препаратов кальция 0,5 г/сут и холекалциферол 400 МЕ/сут. Профилактика дегидратации осуществляется парентеральным вливанием физраствора. Коррекцию дозировок по возрасту не производят.

Условия приготовления инфузионных растворов:

Разведение лекарственного средства производят в стерильных условиях.
Для разведения используют только физиологический раствор хлорида натрия или 5% раствор декстрозы.
Не применяют для растворения кальцийсодержащие жидкости и раствор Рингера.
Готовый раствор можно использовать только в течение суток (температура хранения +2…+8°C).

Способы приготовления растворов:

концентрат разводят в 0,1 л растворителя;
в лиофилизат добавляют 5 мл дистиллированной воды с последующим разведением в 50 мл растворителя.

Инструкция по применению требует контроля азотистого обмена и минералов крови в процессе использования препарата у больных. Средство имеет противопоказания.

Побочные действия

При определении нежелательных последствий после применения лекарства учитывают все отзывы пациентов в процессе введения и после лечения. Основные побочные эффекты, выявленные за все время существования препарата:

После инфузии препарата возможно развитие гриппоподобного состояния: лихорадка, головная боль, артралгия и миалгия.
Расстройство работы пищеварительного тракта (рвота, диарея, тошнота).
Аллергические реакции и обострение бронхиальной астмы.
Нарушение работы почек.
Усиление нефротоксичности с увеличением дозы до 8 мг или при совместном назначении лекарств с негативным влиянием на почки.
Гипокальциемия.
Дегидратация.
Остеонекроз челюсти и других костей (редко).

Данные исследований свидетельствуют о хорошей переносимости лекарства в большинстве случаев.

Препараты на основе золедроновой кислоты

Спедство было разработано в лаборатории Новартис. Современный фармацевтический рынок предлагает следующие препараты золедроновой кислоты для лечения: Акласта, Блазтера, Резорба, Золерикс, Верокласт, Золедронат-теву, Резокластин фс.

Для проведения остеосцинтиграфии рекомендуется применение кислоты, меченой радиоактивным технецием, например, Резоскан 99mTc.

Стоимость лекарства

Лекарственные формы золедроновой кислоты стоят от 10 000 до 12 000 рублей за 1 флакон 4 мг. Цена препарата часто бывает снижена по акциям в интернет-магазинах и аптеках, можно найти лекарство по 5 000 за флакон. Стоимость средства не высока по сравнению с другими препаратами из группы бифосфонатов. Флакон Динатрия памидроната предлагают по цене от 18 000 до 50 000 рублей.

Инструкция по применению препаратов золедроновой кислоты – механизм действия, побочные эффекты и цена

Европейскими фармацевтами были успешно разработаны препараты нового поколения Зомета и ее аналог, Золедронат, содержащие в виде активного компонента золедроновую кислоту, которая используется в качестве вспомогательного средства при терапии остеопороза или злокачественных новообразований тканей костного мозга. Действие золедроновых лекарств помогает улучшить качество жизни больных.

Что такое золедроновая кислота

Zoledronic acid, или его синоним, Золедронат – названия препаратов, содержащих в своей основе бисфосфонаты, которые служат ингибиторами растворения остеокластами костной ткани. Золедроновая кислота эффективна для лечения немелкоклеточной онкологии легких, что доказано американскими учеными, хотя механизм клеточного воздействия золедроновых препаратов еще не окончательно изучен.

Действие

Достоверно установлено, что действие золедроновой кислоты ингибирует резорбцию, т.е подавляет активность остеокластов, огромных клеток, которые предназначены для фагоцитоза старых клеток костной ткани, а при злокачественных новообразованиях и метастазировании разрушают здоровые клетки костей, приводя пациента к полной неподвижности. Лекарства на основе золедроновых медикаментов увеличивают срок жизни онкологических больных, снимают болевой синдром, препятствуют распространению метастаз.

Препараты

Многочисленные эксперименты показали, что препараты золедроновой кислоты, являясь единственными биосфосфатами с селективным воздействием на клетки костей, могут использоваться в других областях медицины. Например, в сфере диагностики разных заболеваний применение золедроновых медикаментов помогает при следующих исследованиях:

Выявление первичных метастаз любых больших опухолей, от немелкоклеточного рака легких до онкологии предстательной железы, что позволяет своевременно назначить больному терапию и избежать дальнейшего метастазирования.
Возможность отличить онкологические поражения костной ткани от других недугов, связанных с дегенерацией костей, суставов и хрящей.
Золедронат помогает оценить степень тяжести поражения костной ткани пациента в случае болезней не раковой природы, и назначить соответствующий курс лечения.

Использование золендроновых медикаментов распространено в геронтологической медицине. Это связано с тем, что с увеличением возраста человека стволовые клетки теряют способность к дифференциации, клеток костной ткани становится все меньше, кости приобретают хрупкость, быстро ломаются. Применение золедроновых лекарств помогает успешному делению стволовых клеток, отодвигая риски дегенеративных изменений в костных тканях на долгое время.

Золедроновая кислота в онкологии

Поскольку бисфосфонат способен к селективному воздействию на клетки костей, использование золедроновой кислоты в онкологии в качестве вспомогательного средства к основной терапии считается оправданным и приносящим положительный эффект. Блокируя действия остеокластов, провоцируя их уничтожение, золедроновая кислота не оказывает губительного воздействия на минеральные вещества костей и хрящей. Больные, которым кололи золедроновые медикаменты, показывали положительную динамику, входя в ремиссию.

Инструкция по применению золедроновой кислоты

Механизм действия на человека золендронового препарата изучен не полностью, поэтому в инструкции по применению золедроновой кислоты сказано, что ее прием осуществляется под строгим врачебным контролем, по рецепту, с постоянной сдачей крови на анализ для купирования нежелательных процессов. Золедроновое лекарство – это белый порошок, который растворяют в NaOH, а затем вводят методом внутривенной инфузии, доза для однократного введения не должна превышать 4 мг, поскольку золедроновые средства, по отзывам пациентам и проведенным анализам, плохо действует на почки.

Противопоказаний у золедроновых медикаментов не так уж много. К ним относятся:

период вынашивания и грудного вскармливания младенца;
острая сердечная и почечная недостаточность;
возраст до 18 лет;
аллергические реакции на лекарство.

Побочные действия

Клинические испытания вкупе с отзывами пациентов показали, что лекарство неплохо переносится. К побочным действиям золедроновой кислоты относятся следующие, встречающиеся редко, реакции организма:

чувство тошноты, рвота, обезвоживание организма от этого;
болевые ощущения в суставах и мышцах;
резкая потеря веса, сопровождающаяся анемией;
дисфункциональность почек;
грибковые поражения слизистых оболочек.

Аналоги золедроновой кислоты

Относясь к одному и тому же классу препаратов с одинаковым активным компонентом, аналоги золедроновой кислоты включают в себя следующие медикаменты, способ применения, дозировка и противопоказания которых практически идентичны:

Акласту;
Блазтеру;
Резорбу;
Золедрэкс (Золерикс);
Верокласт;
Золедронат-теву;
Золендроник-Рус 4;
Резокластин фс;
Резоскан 99mTc.

Цена на золедроновую кислоту

Препарат стоит дорого, однако его можно купить на акциях и распродажах в интернет-магазинах Санкт-Петербурга и Москвы дешево со скидками, заказать доставку лекарства на дом курьерской службой или по почте. Узнать цену на золедроновую кислоту, сколько она стоит в аптеках Москвы, можно из следующей таблицы:

Наименование золедронового лекарства

Название аптеки и адрес

Цена, в руб. за 4 мг фл.

Еврофарм, пер. Ангелов, 9, с. 2

Добрая аптека на Радужной, ул. Радужная, 15, кор. 1

Окно помощи, Грузинский вал, 18/15

АВЕСТА, ул. Костромская, 16

Видео: препарат Зомета

Отзывы

Петр, 65 лет У меня рак предстательной железы. Обследование с помощью золедронового препарата показало, что метастаз пока нет. Затем врач назначил курс химиотерапии и выбрал золедроновое лекарство для того, чтобы не допустить метастазирования. Кололи меня 1 раз в неделю, побочных действий не было. Ощущаю себя гораздо лучше, чем до приема лекарства.

Анна, 70 лет Упала прямо у себя дома, сломала ногу. Врач сказал, что кости хрупкие из-за остеопороза, назначила Блазтеру с целью укрепления костной ткани. Стоимость золедронового медикамента высока, но торговый представитель аптеки сделал скидку, и покупка Блазтеры вышла дешевле. Прошло два года, чувствую себя бодрой, бегаю, травм костей больше не было.

Семен, 72 года Диагностировали рак легкого с метастазами в кости. Упал духом, думал, все кончено. Однако врач, назначивший лучевую и химиотерапию, поддержал меня, сказав, что есть золедроновое лекарство, которое поможет остановить распространение рака. После курса лечения анализы показали, что метастаз не возникло, а опухоль уменьшилась в размерах.

“Золедроновая кислота”. Инструкция, применение, состав, побочные действия, описание

В наше время человечество сталкивается с множеством серьезных недугов, причина которых зачастую неизвестна медицинским светилам. В силу этого разрабатываются все новые и новые лечащие препараты, которые способны не только облегчить состояние больного, но и во многих случаях и избавить его от прогрессирующего недуга навсегда.

Одним из таких загадочных для ученых заболеваний является остеопороз. Это наименование недуга дословно переводится с английского языка как «полые кости». Остеопороз сопровождается утратой твердости костей.

За прочность костей в организме каждого человека отвечает концентрация кальция и питательных минералов. Невосполняющийся или неусваиваемый дефицит оных может приводить к переломам позвоночника, бедер, запястий.

Эффективность лечения этого недуга зависит от того, на какой стадии его развития назначается специальная терапия определенными препаратами. Чем раньше начинается процесс лечения, тем больше шансов на восстановление здоровья.

Однако очень сложно уловить момент начальной стадии остеопороза, дает он о себе знать лишь при выраженных болях в спине, нарушением осанки и частыми переломами.

Одним из эффективных препаратов, который помогает бороться с этим заболеванием, является «Золедроновая кислота». Очень много положительных отзывов врачей и пациентов об этом лекарстве сегодня можно прочесть.

Что собой представляет препарат «Золедроновая кислота»

Это белый кристаллический порошок для приготовления раствора, который вводится в организм с помощью инъекций. Один флакон препарата содержит 4 мг безводной золедроновой кислоты.

Лечение этим лекарством назначается врачом, оно проводится под строгим его наблюдением. Именно доктор может дать оценку эффективности влияния препарата «Золедроновой кислота» на организм больного человека.

Фармакологические особенности медикамента

Лекарство «Золедроновая кислота» является веществом, которое задерживает процесс разрушения костной ткани. Этот препарат зачислен в класс высокоэффективных бисфосфонатов – лекарств, которые направлены на сохранение костной массы и недопущение ее разрушения, в силу приема которых снижается риск переломов при острых протеканиях остеопороза.

Несмотря на широкое применение бисфосфонатов в медицинской практике, механизм их влияния на задержку разрушения костей на молекулярном уровне до конца не изучен и не имеет четкого объяснения.

Тем не менее, факт остается фактом, и это лекарство используется как основное в лечении остеопороза любой степени.

Помимо того, что этот препарат тормозит разложение костей, он эффективно влияет на злокачественные опухоли, поэтому это средство широко применимо во время лечения больных онкологическими заболеваниями. Особенно эффективно лекарство «Золедроновая кислота» при влиянии на костные метастазы.

Это вещество не является вредным. При его использовании не обнаружено нежелательное влияние на естественное формирование, минерализацию и механические свойства костей человеческого скелета.

Подавляя процесс разрушения костной массы, это лекарство значительно снижает болевые ощущения у пациентов, которые его принимают. Этот препарат применим при лечении рака молочной железы и миеломы.

40% введенного вещества в организм человека с помощью инъекций выводится из него в неизменном виде через почки, а остальное количество взаимодействует с костной тканью и выводится медленными темпами. Этот процесс не зависит от дозировки препарата.

Какие заболевания поддаются лечению

Итак, как уже было отмечено выше, «Золедроновая кислота» – это эффективный медицинский препарат, который применим для лечения остеопороза и онкологических злокачественных опухолей, костных метастазов. Эти недуги имеют непредсказуемый механизм развития. Поэтому лечение их препаратом «Золедроновая кислота» назначает только врач, под строгим наблюдение которого находится больной.

Способы применения и дозирование лекарства

Поскольку вещество «Золедроновая кислота», применение которого направлено на ингибирование вредоносных процессов, разрушающих ткани, является не до конца изученным, дозировать и вводить его необходимо строго по инструкции.

При развитии костных метастазов и при миеломе назначается доза в 4 миллиграмма, которая вводится пациенту в течение пятнадцати минут внутривенно. Терапия продолжается от 21 до 28 дней. Во многих случаях продолжительность лечения больных раком груди и миеломой составляет один год, раком простаты – пятнадцать месяцев, прочими опухолями – девять месяцев. Наряду с лекарством «Золедроновая кислота» пациенты должны принимать определенную дозу кальция.

Разовая доза вводимого препарата при любых симптомах недугов не должна превышать 4 мг, продолжительность ввода в организм раствора – не меньше пятнадцати минут, иначе можно ухудшить состояние больного и вызвать почечную недостаточность.

Лечение «Золедроновой кислотой» обуславливает постоянный контроль за показателем содержания в плазме крови креатинина перед каждым повторным введением лекарства.

Если первые назначения препарата вызывают почечную недостаточность, от лечения им отказываются. Если же риск приема лекарства оправдан, особенно при злокачественных опухолях, то терапию продолжают, но с постоянным анализом показателей содержания в плазме крови фосфора, кальция, магния, гемоглобина, гематокрита и креатинина.

Кому противопоказан прием препарата

Хоть и очень большие шансы на выздоровление дает лекарство «Золедроновая кислота», инструкция по применению гласит и о том, что это средство может не подойти для лечения гиперчувствительных людей к компонентам, содержащимся в составе медикамента.

Противопоказан препарат больным с аспиринчувствительной астмой, печеночной и почечной недостаточностью.

Какие побочные действия возможны во время терапии этим лекарственным средством

Во время лечения гиперкальциемии реакции на препарат проявляются незначительные, но все же имеют место быть зафиксированными. Наблюдаются такие побочные действия «Золедроновой кислоты», как лихорадка, мышечные, суставные и костные боли, тошнота, рвота, зуд, сыпь, боли в груди, конъюнктивит, возбуждение, бессонница, повышенная тревожность, диарея, запоры, кашель и одышка, обострение инфекций мочеполовой системы.

Во время лечения метастазов наблюдаются случаи проявления головных болей, депрессии, повышенная тревога, обострение инфекций верхних дыхательных путей и мочеполовой системы, отсутствие аппетита, снижение массы тела, боли в спине и костях, обезвоживание организма, повышенная утомляемость, слабость, жар, отеки ног, дерматит, головокружения. А также может наблюдаться прогрессирование злокачественных новообразований.

Вот такие побочные действия «Золедроновой кислоты» могут сопровождать больных людей с остеопорозом и онкологическими недугами. Поэтому применяется в практике это лекарство с большой осторожностью.

Возможны ли передозировки препаратом

Действие «Золедроновой кислоты» на организм больного наблюдается врачами, и вводится внутривенно лекарство только под их строгим присмотром, поэтому случаев передозировки ина практике не было зафиксировано. Но в инструкции предусмотрены меры по устранению возможных симптомов как следствия большой дозы введенного лекарства: инъекции глюконатом кальция, сульфатом магния и фосфатом натрия/калия.

Особенности применения рассматриваемого медикамента при беременности

Препарат «Золедроновая кислота» запрещено применять для лечения в период вынашивания ребенка. Влияние этого лекарства на плод подробно не исследовалось. Но поскольку на протяжении терапии вещество не выводится моментально из организма, есть вероятность его побочного влияния на развивающийся плод. Поэтому все пациентки предупреждаются о строгом соблюдении мер контрацепции во время лечения этим препаратом.

Не допускается также кормление ребенка грудью, если женщина проходит курс терапии с применением лекарства «Золедроновая кислота».

Если беременность наступила во время терапии, то рекомендуется абортирование пациентки в целях недопущения риска патологических нарушений развития плода.

Возможны ли взаимодействия с иными медикаментами

Несмотря на положительные о лекарстве «Золедроновая кислота» отзывы медиков, это средство пока еще вызывает много вопросов, поскольку его влияние на организм человека не до конца изучено. Поэтому неудивительно, что взаимодействие его с другими препаратами также в большей степени неизвестно.

На сегодня установлено, что медикамент «Золедроновая кислота» нужно с большой осторожностью применять с петлевыми диуретиками, могут вызываться осложнения заболеваний почек при одновременном приеме с талидомидом. Этот препарат несовместим с кальцийсодержащими растворами.

Лекарство «Золедроновая кислота»: синонимы, встречающиеся в аптеках

На полках современных аптечных заведений этот препарат можно встретить под многими другими названиями. Очень часто предлагаются вместо лекарства под названием «Золедроновая кислота» аналоги с идентичным действующим веществом. Выпускаются они также в форме кристаллического порошка для приготовления растворов для инъекций внутривенно.

Вот такие синонимы-препараты «Золедроновой кислоты», как «Акласта», «Зомета», «Блазтер», «Дезтрон», «Золедо», «Тева», «Резорба», «Метакос», применяются в лечении сложных онкологических заболеваний и остеопороза.

Препараты золедроновой кислоты имеют идентичное влияние на организм больного человека. Они способны также вызывать побочные эффекты.

На лекарство «Золедроновая кислота» цена очень высока. Одна ампула препарата, содержащая четыре миллиграмма действующего вещества, независимо от коммерческого названия в среднем стоит пять тысяч рублей.

Лечение сложных заболеваний в наши дни не является дешевым, поскольку применимые медикаменты, несмотря на недоказанное их стопроцентное эффективное действие, слишком дороги.

Несмотря на то, что на препарат «Золедроновая кислота» цена высока, это большой шанс выздороветь, от которого не отказываются ни доктора, применяя широко его на практике, ни сами больные, чувствующие облегчение своего физиологического состояния.

Постоянное применение этого лекарства для лечения остеопороза и онкологии позволяет лучше исследовать его свойства и действия. Практика последних лет показывает, что препарат «Золедроновая кислота» влияет положительно на продолжительность жизни пациентов и ее качество. Процент от общего числа пациентов, которым это лекарство помогает, намного выше, чем тех, у кого он вызывает побочные реакции, обуславливающие ухудшение самочувствия.

Этот препарат выпускается как иностранными производителями, так и отечественными, но качество его от наименования оных не изменяется, да и стоимость тоже.

Делая из вышесказанного вывод, можно утверждать, что лекарство «Золедроновая кислота» сегодня просто необходимо, и оно относится к самым эффективным медикаментам двадцать первого века.

Механизм его влияния на человеческий организм постепенно изучается, и с каждым днем картина его действия становится более понятной профессиональным докторам, которые сегодня назначают его, сочетая с иными препаратами, оценивая все возможные риски для больного.

Дефицита этого лекарства в современных аптеках нет. Не нужно препарат, как многие другие, заказывать за границей. Его модификаций на полках аптек очень много, поэтому все больные имеют возможность купить его самостоятельно, предварительно сделав мониторинг цен, выбрав для себя самую приемлемую стоимость лекарства.

Имея желание выздороветь, приходится тратить большие деньги. Поэтому старайтесь обращать внимание на свое самочувствие задолго до наступления критических стадий недугов. По возможности обращайтесь к врачам своевременно, не оттягивая визит на потом, когда бороться с заболеванием очень сложно.

Золедроновая кислота

Фармакологическая группа

Характеристика

Белый кристаллический порошок. Очень хорошо растворим в 0,1N растворе NaOH, плохо растворим в воде (рН 0,7% раствора золедроновой кислоты в воде около 2,0) и 0,1N HCl, практически нерастворим в органических растворителях.

Противопоказания

Гиперчувствительность (клинически значимая), в т.ч. к другим бифосфонатам.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности. При применении у беременных женщин возможно повреждающее действие на плод. В исследованиях на животных введение беременным крысам п/к доз, в 2,4–4,8 раза превышающих системную экспозицию у человека при в/в введении в дозе 4 мг (сравнение по AUC) приводило к пред- и постимплантационным потерям, снижению выживаемости плодов, порокам развития скелета, внутренних органов и внешним порокам развития. Исследования у беременных женщин не проводились. Если беременность наступает на фоне лечения, пациент должен быть информирован о возможном негативном действии на плод; женщинам детородного возраста рекомендуется предохраняться от наступления беременности.

Категория действия на плод по FDA — D.

Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко у человека. Поскольку многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, и золедроновая кислота на длительное время депонируется в костной ткани, не рекомендуется применение у кормящих женщин. На время лечения необходимо прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях

Побочные эффекты золедроновой кислоты обычно незначительны и преходящи и схожи с побочными явлениями, отмеченными при применении других бифосфонатов. В/в введение чаще всего сопровождается лихорадкой. Иногда у пациентов развивается гриппоподобный синдром, включающий лихорадку, озноб, боль в костях и/или артралгию, миалгию. Реакции со стороны ЖКТ, такие как тошнота и рвота, отмечены после в/в введения. Локальные реакции в месте введения, такие как покраснение и припухлость, наблюдаются нечасто. В большинстве случаев требуется неспецифическое лечение, и симптомы стихают в течение 24–48 ч. Сообщалось о редких случаях сыпи, зуда или боли в груди после введения золедроновой кислоты. Также как при применении других бифосфонатов, сообщалось о случаях конъюнктивита и гипомагниемии.

В двух клинических исследованиях при ГКЗ отмечены следующие отклонения лабораторных показателей у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг: повышение уровня сывороточного креатинина более чем в 3 раза у 2,3% пациентов; гипокальциемия ( 3 мэкв/л — у 1,8% (1,9%); гипомагниемия Фармакологическое действие – ингибирующее костную резорбцию .

Антирезорбтивный механизм полностью не ясен, но установлено, что ряд факторов вносят вклад в этот эффект. In vitro ингибирует активность и индуцирует апоптоз остеокластов. Блокирует остеокластическую резорбцию минерализированной костной и хрящевой ткани. Ингибирует повышение активности остеокластов и высвобождение кальция из костной ткани под влиянием стимулирующих факторов, освобождающихся из опухолевых клеток.

В клинических исследованиях у пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественным новообразованием (ГКЗ), показано, что однократное введение золедроновой кислоты сопровождется снижением уровня кальция и фосфора в крови и повышением экскреции кальция и фосфора с мочой.

Основным патофизиологическим механизмом развития гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях и костных метастазах является гиперактивация остеокластов, приводящая к повышению костной резорбции. Избыточное высвобождение кальция в кровь вследствие костной резорбции приводит к полиурии и нарушениям со стороны желудочно-кишечного тракта, сопровождающимся прогрессирующей дегидратацией и снижением скорости клубочковой фильтрации. Это, в свою очередь, приводит к увеличению обратного всасывания кальция в почках, еще более усугубляя системную гиперкальциемию и создавая патологический «замкнутый круг». Подавление избыточной резорбции костной ткани и поддержание адекватной гидратации являются необходимыми моментами в лечении пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественным новообразованием.

Пациенты с ГКЗ по преобладающему патофизиологическому механизму могут быть разделены на две группы: пациенты с гуморальной гиперкальциемией и гиперкальциемией вследствие опухолевой инвазии в костную ткань. В случае гуморальной гиперкальциемии активация остеокластов и стимуляция костной резорбции осуществляется такими факторами, как паратиреоидный гормон-связанный протеин, вырабатываемый опухолевыми клетками и попадающий в системный кровоток. Гуморальная гиперкальциемия, как правило, развивается при сквамозно-клеточных злокачественных новообразованиях легких, головы и шеи, или опухолях мочеполовой системы, таких как почечно-клеточная карцинома или рак яичников. У этих пациентов костные метастазы могут отсутствовать или быть минимальными.

При распространенной инвазии опухолевых клеток в костную ткань ими вырабатываются локально действующие вещества, активирующие остеокластическую резорбцию, что также приводит к развитию гиперкальциемии. К новообразованиям, как правило сопровождающимся локально-опосредованной гиперкальциемией, относятся рак груди и множественная миелома.

Общий показатель уровня кальция в сыворотке пациентов с ГКЗ может не отражать тяжесть гиперкальциемии вследствие сопутствующей гипоальбуминемии. В идеале, для диагностики и лечения гиперкальциемических состояний необходимо определять уровень ионизированного кальция, однако во многих клинических ситуациях это исследование недоступно или выполняется недостаточно быстро. В связи с этим вместо измерения ионизированного кальция часто используется общий показатель уровня кальция с поправкой на уровень альбумина (корректированный сывороточный кальций — КСК), для проведения этих расчетов имеется несколько номограмм.

Клинические исследования при гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью

Проведено 2 идентичных мультицентровых рандомизированных двойных слепых контролируемых исследования с включением 185 пациентов с ГКЗ, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг в виде в/в инфузии в течение 5 мин или памидронат 90 мг в виде в/в инфузии в течение 2 ч.

Показано, что введение золедроновой кислоты 4 мг в виде в/в инфузии в течение 5 мин приводит к повышению риска нефротоксического действия, проявляющегося повышением уровня сывороточного креатинина, вплоть до почечной недостаточности. Показано уменьшение частоты нефротоксического действия и почечной недостаточности при увеличении продолжительности в/в инфузии золедроновой кислоты в дозе 4 мг не менее чем до 15 мин.

Терапевтические группы в исследовании были сбалансированы по возрасту, полу, расовой принадлежности и типу опухоли. Средний возраст пациентов в исследовании составил 59 лет, 81% составили пациенты европеоидной расы, 15% — негроидной и 4% — других рас; 60% пациентов были мужского пола. Наиболее часто встречались опухоли легких, груди, головы и шеи, почек. В данном исследовании ГКЗ определялась при значении КСК ≥12 мг/дл (3,0 ммоль/л). За первичный показатель эффективности принята доля пациентов, полностью ответивших на терапию, т.е. со снижением КСК до ≤10,8 мг/дл (2,7 ммоль/л) в течение 10 дней после инфузии.

По объединенным данным обоих исследований в результате первичного анализа выявлено, что к 10-му дню лечения значения КСК нормализовались у 88% пациентов, получавших золедроновую кислоту. В данных исследованиях не выявлено дополнительных преимуществ применения дозы 8 мг золедроновой кислоты по сравнению с 4 мг, но установлено, что риск нефротоксического действия дозы 8 мг был достоверно выше по сравнению с 4 мг.

Вторичные показатели эффективности объединенных исследований ГКЗ включали долю пациентов с нормализацией КСК к 4-му и 7-му дню; время до рецидива гиперкальциемии; продолжительность полного ответа. Время до рецидива гиперкальциемии определялось как продолжительность (в сутках) нормализации сывороточного кальция от момента инфузии до последнего значения КСК 4,5 мг/дл (>400 ммоль/л). Из клинических исследований при костных метастазах были исключены пациенты с показателями сывороточного креатинина >3,0 мг/дл (>265 ммоль/л). У пациентов с костными метастазами не рекомендуется применение при тяжелой почечной недостаточности.

Отсутствуют клинические и фармакокинетические данные для обоснования режима дозирования или выбора тактики безопасного применения золедроновой кислоты при тяжелой почечной недостаточности. При ГКЗ у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью применение возможно только если ожидаемая польза терапии преобладает над риском развития почечной недостаточности, после рассмотрения других доступных терапевтических подходов. У пациентов с гиперкальциемией с исходным легким или умеренным нарушением почечной функции (креатинин сыворотки <400 ммоль/л или <4,5 мг/дл) коррекция дозы не требуется. При появлении признаков ухудшения почечных функций у пациентов с ГКЗ необходимо провести соответствующее обследование для решения вопроса о преобладании потенциальной пользы дальнейшего лечения над возможным риском. У пациентов, получающих лечение по поводу костных метастазов, при появлении признаков ухудшения функции почек лечение должно быть приостановлено до восстановления функции почек до исходного уровня.

Опыт применения золедроновой кислоты в терапии ГКЗ у пациентов с печеночной недостаточностью ограничен, а полученные данные не позволяют рекомендовать определенный режим дозирования или тактику безопасного применения у таких пациентов.

Применение при астме

У пациентов с аспирин-чувствительной астмой наблюдались случаи бронхообструкции при применении других бифосфонатов. Несмотря на отсутствие данных о подобных проявлениях на фоне лечения золедроновой кислотой, необходимо соблюдать осторожность при назначении пациентам с аспирин-чувствительной астмой.

Год последней корректировки

Взаимодействия с другими действующими веществами

Дополнительная литература

Physicians Desk Reference.- 57th ed.- Thomson PDR.- 2003.- P. 2341–2345.

Источники:
http://medside.ru/zoledronovaya-kislota
http://www.rmj.ru/articles/onkologiya/Vliyanie_zoledronovoy_kisloty_na_prodolghitelynosty_ghizni_pacientov_s_metastaticheskim_poragheniem_kostey_pri_rake_legkogo_na_fone_povysheniya_titrov_markerov_aktivnosti_osteoklastov/
http://ortocure.ru/preparaty/zoledronovaya-kislota.html
http://sovets.net/12306-zoledronovaya-kislota.html
http://www.syl.ru/article/193123/new_zoledronovaya-kislota-instruktsiya-primenenie-sostav-pobochnyie-deystviya-opisanie
http://farmugroza.ru/substance/12022-zoledronovaya-kislota.html
http://ortocure.ru/preparaty/zoledronovaya-kislota-analogi.html